引言
速来围观
今天，我们带你系统认识HBV感染模型，助力科研与临床认知升级。
01
全球2.4亿感染者，乙肝防控仍存在巨大缺口
根据WHO 2026肝炎报告，2024年全球慢性乙肝感染者达2.4亿，占全球人口2.9%；全年乙肝相关死亡约110万，较2015年上升17%，疾病死亡负担持续加重。目前全球治疗覆盖率仅4.3%，超95%的感染者未接受筛查与规范干预，诊疗缺口巨大。中国承载全球近三成乙肝患者，现存慢性HBV感染者约7500万。得益于疫苗普及，中国国内新发感染已显著下降，但庞大的存量患者仍是临床诊疗与新药研发的核心难题，距离WHO 2030年肝炎消除目标仍有较大差距。
02
传统乙肝治疗难以根治的核心痛点
临床主流核苷（酸）类药物（NA）可有效抑制病毒、控制病情，但无法根治乙肝。这一局限性，源于乙肝病毒特殊的感染与存续机制。肝细胞核内的cccDNA是乙肝难治的核心根源。该病毒微型染色体稳定性强、半衰期久，现有药物无法清除，停药后极易病毒反弹。同时，长期高抗原负荷会造成人体免疫细胞耗竭、免疫耐受，无法清除感染肝细胞。此外，HBV基因可整合至人体肝细胞基因组，持续分泌表面抗原、加重免疫抑制，形成慢性感染恶性循环。
多重机制制约下，传统核苷单药功能性治愈率长期不足1%，绝大多数患者需长期甚至终身服药维持病毒抑制。
03
功能性治愈，当前的临床治疗目标
受限于cccDNA难以彻底清除的现状，医学界将功能性治愈（临床治愈）定为现阶段最可行、最具临床价值的核心治疗目标。依据国内《慢性乙型肝炎防治指南》，停药6个月以上，患者乙肝表面抗原持续转阴、HBV DNA持续阴性，即可判定为临床治愈。该标准无需彻底清除cccDNA，却能让患者摆脱终身服药，大幅降低肝硬化、肝衰竭、肝癌风险，是当下最优的临床治疗终点。
04
Bepirovirsen，改写乙肝治疗格局的突破性疗法
作为全球首款获批的乙肝功能性治愈药物，Bepirovirsen以三重创新机制，突破了传统药物的治疗瓶颈。药物精准靶向并降解HBV mRNA，从源头阻断病毒复制、下调表面抗原，解除免疫抑制；同时临床前研究证实，其可激活人体固有免疫通路，唤醒自身抗病毒能力、清除感染肝细胞，实现从“病毒压制”到“免疫清除”的治疗跨越。该药获批基于覆盖29国、超1800例患者的全球多中心III期 B-Well系列试验。数据显示：经NA规范治疗、HBsAg≤3000 IU/mL的患者，功能性治愈率达19%；在HBsAg≤1000 IU/mL的优势人群中，治愈率提升至26%，相较传统疗法不足1%的治愈率，实现跨越式提升。
治疗模式上，Bepirovirsen告别终身服药，仅需24周固定疗程、每周皮下注射，即可实现停药后临床治愈。目前该药已递交中、美、欧上市申请，国内已授予突破性疗法、优先审评资格，落地可期。
目前该药仅适用于核苷经治的特定患者，对初治、高抗原载量患者疗效仍需优化。行业共识表明，单药治愈存在天花板，未来基于Bepirovirsen的联合、序贯疗法，将是乙肝治愈研发的核心方向。
05
动物模型是乙肝新药研发的核心基石
Bepirovirsen的成功，印证了临床前药效评价对创新药临床转化的关键价值。凯斯艾•珂玛麒AAV-HBV转导小鼠模型为现阶段乙肝早期药效筛选的主流优选模型，整体建模周期短、通量高、成本可控，可快速构建稳定的HBV持续抗原表达，适配大批量候选化合物、创新制剂及治疗性疫苗的早期体内药效评价。
凯斯艾•珂玛麒乙肝动物模型平台可根据不同药物评价需求，灵活匹配多种小鼠品系与检测方案：
·常规采用Balb/c小鼠建立AAV8-1.3HBV慢性感染模型，通过持续监测血清HBsAg、HBeAg、HBV DNA及终点肝脏HBcAg、肝组织病理变化，满足小分子、核酸类药物的抗病毒活性与降抗原药效初筛。
·针对免疫类新药、免疫联合疗法及HBV治疗性疫苗的评价场景，我们可替换采用B6-hPD-1/PD-L1人源化免疫检查点小鼠，结合ELISpot细胞免疫功能检测，精准评价受试物的体内免疫原性、特异性T细胞激活能力及免疫治疗药效。
·整体模型体系覆盖小分子药物、ASO/siRNA核酸药物、免疫调节剂、治疗性疫苗等多类型乙肝创新品种的早期筛选需求，性价比高、数据稳定、适合高通量迭代开发，是乙肝新药前期研发最落地、最高效的临床前评价体系。
HBV感染模型&药效学评价案例分享
①AAV8-1.3HBV小鼠感染性模型数据展示
·不同时间点血样检测
建模3wks后, 即能够在外周血中检测到较高滴度的HBsAg/HBeAg/HBV DNA含量, 并且HBsAb含量低于检测下限
·肝脏HBcAg和HBV DNA含量检测
②治疗性药物在AAV8-1.3HBV小鼠感染模型上的治疗作用
数据展示
·血清HBsAg和HBsAb检测
CPD随着给药时间延长, 血清HBsAg含量逐步降低, 与模型组相比具有统计学差异;同时, HBsAb在治疗两周后, 开始转阳, 表明体内免疫耐受状态明显改善
·血清和肝脏HBV DNA检测
·肝脏HBcAg IHC染色分析
③治疗性疫苗在AAV8-1.3HBV小鼠感染模型上的治疗作用
数据展示
·血清HBsAg和HBsAb检测
Two-way ANOVA: *p<0.05 vs. Vehicle group
HBV治疗性疫苗免疫治疗后, 血清HBsAg含量呈现下降趋势; 且每次免疫治疗后, 均出现部分动物血清HBsAg转阳, 体内免疫耐受状态改善
·肝脏HBcAg IHC染色分析
·细胞免疫-ELISPOT检测
凯斯艾•珂玛麒抗感染疫苗与药物研发服务平台
凯斯艾•珂玛麒建立了兼备BSL-2和ABSL-2双资质，提供100+种病原微生物（细菌、病毒和真菌），包括人类药物、兽药和宠物药开发研究所需的抗感染研发服务平台。BSL-2实验室面积约200m², 包含了细胞、病毒及细菌；ABSL-2实验室面积约1000m², 其中小动物实验室300m²，大动物实验室700m²。
·体外抗感染药效试验：抗病毒作用-EC50/CC50检测；MIC药敏试验；FIC测定；生物学特性影响等。
·疫苗体内免疫原性试验：中和试验、血凝抑制试验、细胞免疫等；
·动物攻毒保护性试验：疫苗类、抗病毒药物；
·感染性动物试验。
结语
从沉重的全球肝炎负担，到首款功能性治愈新药落地，乙肝治疗正式迈入“有限疗程、争取治愈”的新时代。创新药的迭代突破，离不开扎实的临床前技术支撑。凯斯艾•珂玛麒将依托成熟的乙肝动物模型平台，为药企提供高效精准的药效评价服务，加速乙肝创新药研发、降低临床转化风险，助力更多治愈新药落地，造福全球乙肝患者。如果您需要获取模型的详细实验方案，欢迎在评论区留言，我们将第一时间为您解答～