在正常的肺泡危害进程中，肺泡的缺失会导致剩下肺泡外表的机械张力添加，添加的机械张力会释放信号使AT2细胞向AT1细胞进行分解，树立起新的肺泡。在构成新的肺泡后，肺泡外表的机械张力会回归正常，所以便会连续释放信号。经过定制硅假体，移植到PNX处理的小鼠肺中，能够减轻剩下肺组织机械张力。羟脯氨酸和HE染色等成果闪现移植了假体的Cdc42缺失小鼠，简直没有发生肺纤维化，而没有移植的则呈现了严峻的肺纤维化。接下来，就是我们为大家分析的关于基于机械张力对于肺纤维化模型之间的建立关系。
在这里，咱们需求提及一下，在肺泡危害之后，肺纤维化模型中肺泡Ⅱ型上皮细胞（AT2）会经过向肺泡Ⅰ型上皮细胞（AT1）分解来树立新的肺泡，然后到达自我修改。汤楠团队发现，在这样一个分解进程中，Cdc42基因，或许起到了至关重要的作用。为了验证这一猜想，汤楠团队对比了正常小鼠和Cdc42缺失的小鼠在进行肺叶切除（PNX）后肺泡的修改情况，经过免疫染色等试验发现，在Cdc42缺失的小鼠肺中没有新的肺泡和新的AT1细胞生成。证明了缺失Cdc42的AT2细胞无法分解为AT1细胞。
之后汤楠团队对小鼠进行了继续的调查，羟脯氨酸和HE染色等成果闪现，Cdc42缺失的小鼠肺部呈现了严峻的纤维化。在这些纤维化细密的区域，能够观测到IPF的标志物升高，如成纤维细胞表达的高水平β型血小板衍生生长因子受体（PDGFRb）。此类基质细胞促进了纤维化的展开。另外还有很重要的一点，咱们可以看出，肺纤维化是从肺叶边沿初步，跟着时刻的展开向中心分散，不断进行，直到蔓延至整个肺叶。这正与IPF特有的发病方法相吻合。
②AT2细胞亚群
接下来的研讨发现，在Cdc42缺失的小鼠肺纤维化区域募集了AT2细胞，而且在Cdc42缺失的小鼠肺中有4%的AT2细胞增殖，在对照组中却检测到的却很少。为了承认这些反常AT2细胞对纤维化进程的影响，汤楠团队使用单细胞RNA测序（scRNA-seq）分析Cdc42缺失和对照组小鼠肺中AT2细胞的基因表达谱。最终将AT2细胞都集合为两个亚群，即亚群I和亚群II。经过对比差异，承认了亚群I代表了一个一起的AT2细胞群，在Cdc42缺失的肺中高度富集。之后又经过试验，表明亚群IAT2细胞或许为AT2细胞向AT1细胞分解期间的中心情况，而且亚群IAT2细胞与IPF患者AT2细胞中表达的基因中逾越三分之二相似。
③机械张力
由于以上试验依据PNX来诱发肺纤维化，那么切除一部分肺实势必会导致呼吸进程中剩下肺泡的外表张力添加，所以汤楠团队将肺纤维化与机械张力树立起联络，并对其进行了验证。经过定制硅假体，移植到PNX处理的小鼠肺中，能够减轻剩下肺组织机械张力。羟脯氨酸和HE染色等成果闪现移植了假体的Cdc42缺失小鼠，简直没有发生肺纤维化，而没有移植的则呈现了严峻的肺纤维化。由此证明了，机械张力在Cdc42缺失的小鼠肺纤维化模型展开进程中起到了重要的调节作用。
④TGF-b信号
接下来汤楠团队对机械张力怎样引发肺纤维化模型进行了探求，发现Tgfb1在亚群1AT2细胞中显着上调，对AT2细胞施加机械张力能够直接添加AT2细胞中Tgfb1的表达。再归纳Tgfb1配体的测定，最终证明了，机械张力在对照组和Cdc42缺失组AT2细胞中均能激活TGF-b信号通路，所以在亚群1AT2细胞中TGF-b的上调是由于机械张力的升高。
之后，汤楠团队经过数学模型分析认为，由于人们的呼吸运动是不均匀的，所以机械张力的影响在肺泡中的散布相同不均匀，位于周围区域的肺泡或许更扩展，接受更大的压力。所以经过测定小鼠在不同吸气压力下细胞p-SMAD2的表达等多个试验，证明了机械张力会以空间的方法激活TGF-b信号通路。而且发现大多数表达p-SMAD2的AT2细胞都在Cdc42缺失小鼠的肺外围区域附近，然后印证了之前的猜想。
总结
在正常的肺泡危害进程中，肺泡的缺失会导致剩下肺泡外表的机械张力添加，添加的机械张力会释放信号使AT2细胞向AT1细胞进行分解，树立起新的肺泡。在构成新的肺泡后，肺泡外表的机械张力会回归正常，所以便会连续释放信号。
而缺失了Cdc42的小鼠在肺泡危害后，其AT2细胞无法向AT1细胞进行分解，然后无法构成新的肺泡，所以剩下肺泡的外表机械张力会继续处于一个高水平的情况。而继续高水平的机械张力会一贯激活AT2细胞以及与其相邻基质细胞中的TGF-b信号，然后排泄许多的细胞外基质，不断加剧，终究导致肺纤维化的发生。由于外周的肺泡比较于中心接受更多的压力，所以纤维化开始会发生于肺部边沿。
汤楠团队的研讨向咱们展示了一个能够更好地模仿IPF发病进程的肺纤维化模型，而且将IPF与机械张力树立起了直接的联络，为人们未来关于IPF发病机制的研讨供应了帮忙，提示咱们下降肺泡外表的机械张力或能成为治疗IPF的潜在疗法。